Apoptosis

Muerte celular programada, un proceso que juega un importante papel desde el desarrollo temprano hasta el envejecimiento. Tiene especial importancia en el cáncer y es objeto de un estudio intenso dado que es una solución tentadora, que por otro lado, puede interferir en los tratamientos terapéuticosUn proceso extraordinariamente complejo, descrito por Kerr, Wyllie y Currie en 1972

British Journal of Cancer (1972) 26, 239

La apoptosis consiste en una serie de acontecimientos que conducen a la muerte de la célula ordenadamente, el epílogo sería “cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir”

Existen para las células dos formas de morir: por accidentes (daños mecánicos, exposición a agentes tóxicos, etc) que producen necrosis, y por apoptosis, la célula inicia una serie de acontecimientos ordenados (por lo que también se denomina muerte celular programada) que están controlados por un mecanismo intrínseco en la célula .

La necesidad de que ocurra la apoptosis se debe a dos circunstancias a las que se enfrenta habitualmente el organismo:

1. A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita la deshacerse de ciertas estructuras y crear otras, por ejemplo, durante un proceso de metamorfosis. Durante la vida del individuo es también necesario reconstruir estructuras en los tejidos u órganos, por ejemplo el endometrio

2. Cuando es necesario eliminar células porque son una amenaza para el organismo, por ejemplo cuando están infectadas por virus, que su DNA ha sufrido daños importantes, etc …

La apoptosis, a diferencia de la necrosis, consume ATP, cuya energía es utilizada para la activación de unos enzimas llamados caspasas, cuya activación en cascada producen los efectos que podemos ver en la célula.

Cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir, lo que importa es el organismo en conjunto y no la individualidad celular

El concepto es simple: las células del organismo mueren para que sobreviva el resto. Un ejemplo durante el desarrollo embrionario humano: la formación de las manos arranca como un apéndice redondeado, conforme se van definiendo los dedos los espacios que quedan entre ellos deben de ser eliminados y por tanto, las células que se encuentran es esas zonas reciben la orden de morir. Estamos hablando por tanto de un proceso fisiológico normal.

Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas, infecciones, … , se produce necrosis. La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el núcleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen dañadas, el agua e iones (típicamente el calcio y el sodio que en condiciones normales son bombeados hacia el exterior celular) fluyen hacia el citoplasma y la célula se hincha, con lo que termina por romperse liberando el contenido celular quedando en el medio proteasas y señales que atraen células del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar una reacción inflamatoria en la zona.

Cuando la muerte ocurre de forma programada, este panorama caótico desaparece: la célula no se hincha, al contrario, se encoge y forma una especie de burbujas (ver imagen) en la superficie en un procedo denominado Zeiosis. La membrana de los orgánulos parece no sufrir cambios y no se muestran alteraciones destacables del citoplasma. En el núcleo la cromatina forma conglomerados y acaba por fragmentarse.

¿Qué hace que se inicie la apoptosis?, existen dos vías básicas:

1. Señales internas, están implicadas las membranas mitocondriales, del retículo endoplasmático y de la envoltura nuclear. Se trata de un balance entre las proteínas Bcl2 y Bax.

2. Señales externas. Fas y el receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) son receptores expuestos en la superficie de la célula que al ser estimulados producen la activación de la caspasa 8 y se inicia el proceso de muerte celular.

La característica principal de la apoptosis es que es silenciosa debido a que las células apoptóticas son reconocidas por macrófagos, de esta forma no se produce el derrame del contenido celular y, por tanto, no existe inflamación ni lesión del tejido.

Parece existir relación directa entre una activación incorrecta de la aportosis en enfermedades degenerativas y una falta de inhibición en enfermedades proliferativas

Cuando llega una señal interna que induce la apoptosis, la mitocondria libera en el citoplasma citocromo c y se desencadena el proceso. El citocromo c está implicado en la cadena de transporte electrónico y unido por tanto a la membrana mitocondrial, igual que lo está Bcl2. Bien, la pregunta es ¿cómo llega el citocromo c al citosol?, se basa en el balance de las proteínas producidas por dos genes: BCL2 y BAX.

Se dice de BCL2 que es un gen anti-apoptótico, impide la muerte celular, pero no parece suficiente para ser la causa del cáncer ya que existen células normales que producen niveles relativamente altos de la proteína Bcl-2.

Se dice de BAX que es un gen pro-apoptótico, induce la apoptósis, cuando las células tienen mutaciones en BAX pierden la capacidad de decidir entrar en apoptosis. Bax actuaría como un antagonista de Bcl-2.

Bax induce la apoptosis aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial al citocromo c. Bcl-2 impide la activación de las caspasas por unión con el citocromo C reduciendo la permeabilidad de la membrana mitocondrial, el proceso sería más o menos así:

En una célula sana, en la superficie de la membrana de la mitocondria se expresa Bcl-2, que está unida a una proteína llamada Apaf-1. La activación de Apaf-1 requiere de dos factores: ATP y el citocromo c en el citoplasma más la caspasa 9, si se establece el en el citosol el complejo formado por Apaf-1 + caspasa 9 + citocromo c + ATP (llamado apoptosoma) se inicia una cascada de activación de caspasas que conduce a la degradación de proteínas estructurales y del DNA, por tanto, la célula muere.

Cuando se trata de una señal externa, ocurre la activación de la caspasa 8 a través de Bid. La caspasa 8 induce la apoptosis produciendo cambios conformacionales en Bax que estimulan la liberación de citocromo c al citoplasma desde la mitocondria.

Éste no es sin embargo el único mecanismo. También es un inductor de la apoptosis el llamado “”guardian del genoma””, la proteína p53.

Para saber más visita el monográfico sobre apoptosis

p53 bloquea el ciclo celular si existen daños en el DNA, en general parece ser uno de los motivos más frecuentes de aparición del cáncer. Cuando los niveles de p53 son altos se induce la apoptosis de la célula afectada.

Las células sin p53 o con altos niveles de Bcl2 no mueren, por lo tanto proliferan si control causando cánceres. Por eso, la investigación sobre la apoptosis es intensa.

La apoptosis está directamente relacionada con enfermedades degenerativas (como alzheimer y parkinson), autoinmunes (tales como la artritis reumatoide), enfermedades virales (entre las que se encuentra el SIDA) y, naturalmente, neoplásicas. Actualmente se están publicando trabajos en los que se relaciona la apoptosis con enfermedades coronarias.

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