Mutaciones distintas ligadas al autismo dejan en el cerebro del ratón dos huellas opuestas

Más de 1200 genes. Es la lista de riesgo de autismo que han reunido los grandes estudios genéticos en personas [1]. Con tantas piezas, la pregunta es simple: ¿cada mutación abre un camino propio en el cerebro, o muchas terminan en el mismo sitio?

Un trabajo publicado en Science lo ha puesto a prueba en ratones. El equipo reunió 17 líneas, cada una portadora de una mutación de riesgo de trastorno del espectro autista (TEA), y en la corteza prefrontal de todas ellas leyó el transcriptoma: qué genes están activos y con cuánta intensidad. 1008 perfiles en total, machos y hembras a partes iguales.

No aparecieron diecisiete patrones.

Aparecieron dos estados, y opuestos.

Los dos grupos no solo difieren en qué genes se activan de más o de menos. Difieren en el sesgo por sexo, en qué región afectan, en si el patrón se sostiene o se diluye con el desarrollo, en cómo se reorganizan los tipos de células y en si responden a la fluoxetina y al litio.

Para bajar al detalle celular, los investigadores secuenciaron el ARN de núcleos individuales. El grupo 1 mostraba una reorganización de tipos celulares más amplia que el grupo 2. Los módulos de genes propios de cada tipo celular se asociaban entre sí de forma recíproca, y esas asociaciones reproducían las mismas firmas que ya aparecían al analizar el tejido completo.

El marco de clasificación resultante coloca también a líneas de ratón independientes en uno u otro estado. Dentro de cada uno distingue subgrupos donde los genes sinápticos se desvían siempre en la misma dirección: apoyo, dicen los autores, a una estratificación molecular. Agrupar mutaciones distintas por la huella que comparten, no por el gen que las origina.

Por qué importa

En 2022 se identificó autismo en 32,2 de cada 1000 niños de 8 años en Estados Unidos, más a menudo en niños que en niñas [2]. En corteza humana post mortem, los estudios han encontrado una y otra vez el mismo contraste: programas neuronales y sinápticos atenuados junto a señales gliales e inmunes reforzadas, además de alteraciones en el procesamiento del ARN como el empalme alternativo y el uso de microexones [2].

Ante cientos de genes de riesgo, cada mutación estudiada por separado es un callejón casi infinito. Si muchas convergen en dos estados medibles, el problema cambia de escala.

Lo que queda abierto

Todo se midió en ratones, y en un único tejido: la corteza prefrontal. Falta saber si esos dos estados tienen equivalente en personas que portan mutaciones en esos mismos genes, y si aparecerían también en otras regiones del cerebro.