Roedores con enzimas de histonas bloqueadas recordaron más un miedo débil; bloqueadas un día después, no
En ratas y ratones de laboratorio, bloquear con un fármaco unas enzimas de las histonas reforzó el recuerdo de un miedo tras un aprendizaje débil. En un estudio con ratones, el mismo bloqueo casi un día después no lo cambió. Son indicios de pocos experimentos, y ningún estudio leído midió nada en personas.
Una rata oye un tono y recibe una descarga leve en las patas. Al día siguiente, si recuerda, se queda quieta al oír el tono. Ese tiempo de inmovilidad se toma como medida de cuánto recuerda.
El ADN de cada neurona va enrollado en unas proteínas, las histonas. Cuando las histonas llevan ciertas etiquetas químicas, el ADN queda más abierto. Unas enzimas, las desacetilasas, retiran esas etiquetas. Los experimentos las bloquean con un fármaco, llamado inhibidor, o borran una, o la dejan inactiva.
Con un fármaco, ratas y ratones pasaron más tiempo inmóviles al día siguiente de un aprendizaje débil. Lo midieron dos estudios leídos completos, uno con ratas y otro con ratones. En ratones, quitar o reducir una sola enzima apuntó a más memoria, pero solo consta en resúmenes. En un estudio con ratones, un fármaco inyectado casi un día después de aprender no cambió el recuerdo. Todos los estudios leídos son con animales de laboratorio. Ninguno midió nada en personas.
Lo medido se parece a un coche con el freno de mano medio echado, donde la enzima hace de freno. Bloquearla sería soltarlo: el coche no se mueve solo, pero el mismo empujón, el aprendizaje, lo lleva más lejos. Solo un estudio probó el fármaco sin aprendizaje, y la conducta no cambió. La imagen describe lo observado; no explica por qué ocurre.
Ficha de la revisión
- Pregunta
- ¿Qué le pasa al recuerdo de un roedor si se bloquean o se quitan las enzimas que cierran el ADN?
- Qué se ha leído
- 8 estudios: 3 completos y 5 por su resumen
- Organismos
- ratas y ratones de laboratorio (hipocampo, amígdala y rodajas de cerebro); dos resúmenes no nombran la especie
- Periodo
- del año 2004 al año 2022
- Cómo se eligieron
- búsqueda en Europe PMC por título y resumen, estudios con datos propios, sin revisiones; se apartaron cuatro que no bloqueaban ni quitaban la enzima
- Tipo
- Revisión narrativa. No es sistemática: no agota lo publicado ni combina resultados.
Lo que se puede afirmar hoy
- Indicios
Un inhibidor de desacetilasas dado una hora antes o una hora después de un aprendizaje débil aumentó el recuerdo de un miedo al día siguiente, en un estudio con ratas y en otro con ratones.
Solo dos estudios leídos enteros, uno por especie, con inhibidores, vías y momentos distintos, y ninguno repetido; el tercero, con objetos, es un resumen que no da especie ni momento de la dosis. Estudios 5, 8
- Indicios
- Indicios
En ratas, el inhibidor aumentó la memoria de miedo a un día; en la prueba a una hora no hubo diferencia.
Un solo estudio, en una región y con miedo a un tono; la prueba a una hora se hizo con unas ocho ratas. Estudios 5
- Indicios
- Abierto
- Abierto
Sólido: lo miden al menos tres equipos independientes, con al menos dos estudios leídos completos, y ningún estudio leído lo contradice. Indicios: lo sostienen uno o dos equipos, o se vio en un solo organismo, tarea o lugar, o los autores reconocen un reparo de método. Abierto: los estudios leídos no coinciden, o ninguno lo ha puesto a prueba.
Quitar o dejar inactiva una enzima apuntó a más memoria, según resúmenes
En ratones, la cantidad de una desacetilasa, HDAC2, y la memoria fueron en sentidos opuestos. Los deficientes en ella formaron memoria con más facilidad y tenían más conexiones entre neuronas2. Con la enzima de más, lo contrario2.
La memoria a largo plazo también aumentó, de forma duradera, en ratones con HDAC3 borrada en una zona del hipocampo, región interna del cerebro4. Los autores proponen un mecanismo a partir de dos genes más activos allí: al silenciar uno, la ventaja desapareció4.
Una versión de HDAC3 presente, pero incapaz de retirar etiquetas, bastó para reforzar el recuerdo de miedo en animales de laboratorio6.
En un estudio con ratas y otro con ratones, un aprendizaje débil dejó más recuerdo con un fármaco
Otros estudios bloquean las desacetilasas con un inhibidor, una sustancia que les impide trabajar. Aquí es una herramienta del experimento, no un tratamiento.
En ratas, el inhibidor se puso en la amígdala, otra región del cerebro, una hora después de unir tono y descarga. Al día siguiente pasaron más tiempo inmóviles ante el tono que las que recibieron líquido sin fármaco5. En otras ratas, unas ocho, probadas una hora después de recibirlo, no hubo diferencia entre grupos5.
En ratones, otro inhibidor se inyectó en el abdomen una hora antes de una descarga suave en una cámara. Esa descarga, sola, deja un recuerdo modesto8. Con el fármaco, los ratones se quedaron más tiempo quietos al volver a la cámara un día después8.
Un tercer equipo usó objetos: con el inhibidor, sus animales reconocieron uno a largo plazo tras una sesión que sin él no basta3.
Un cuarto trabajo usó ratones modificados, con una sola copia útil de un gen que participa en poner las etiquetas. Tenían menos etiquetas y peor memoria de miedo; con el inhibidor, ese peor recuerdo dejó de observarse1.
El fármaco solo no cambió la transmisión de base en rata ni el refuerzo en ratón
Las neuronas muy estimuladas refuerzan sus conexiones. Ese refuerzo, la potenciación a largo plazo, se mide en rodajas de cerebro.
En rodajas de amígdala de rata, el inhibidor solo no alteró la comunicación de base entre neuronas5. Pero una estimulación débil sí dejó refuerzo con el fármaco; sin él no lo dejaba5.
En ratones, el refuerzo se midió en dos zonas del hipocampo. En una creció solo cuando coincidieron fármaco y entrenamiento, y ninguno por separado lo cambió8. En la otra también subió con ambos8.
El lugar también pesó al dejar inactiva HDAC3. En el hipocampo reforzó el miedo a un sitio y no el miedo a un tono; en una parte de la amígdala, al revés6.
En un estudio con ratones, el fármaco dado casi un día después no cambió el recuerdo
Un equipo esperó casi un día tras el entrenamiento antes de inyectar el inhibidor a ratones. Una hora más tarde no hubo diferencia de inmovilidad entre tratados y no tratados; a la semana, tampoco7.
En otro grupo de ratones, una hora después de la inyección, subieron en el hipocampo las etiquetas de una variante de histona7.
Los autores proponen que añadir etiquetas un día después de aprender ya no ayuda al recuerdo, pero probaron un único momento7.
Coinciden en el sentido del efecto; no en la enzima ni en el momento
Con borrado, con enzima inactiva o con fármaco, el cambio fue hacia más memoria234568. En los estudios leídos, ningún resultado se repite con la misma especie, tarea e inhibidor, y los grupos son pequeños578.
La primera discrepancia es qué enzima cuenta. En los ratones deficientes en HDAC2, el inhibidor, dado de forma prolongada, ya no añadió memoria2. En los ratones con HDAC2 de más, atenuó la pérdida de conexiones y de aprendizaje2. Pero borrar o dejar inactiva solo HDAC3 también dio más memoria en otro laboratorio46. En los estudios leídos, ninguno compara las dos enzimas en la misma tarea.
La segunda es el momento. Hubo efecto con el fármaco una hora antes8 o una hora después de aprender5, y no casi un día después7. El estudio con ratas difiere de los otros en especie, región y tarea. Los dos de ratones difieren en el momento y también en el inhibidor. En el estudio sin efecto se probó a esa misma hora otro fármaco, que no bloquea desacetilasas. Ese sí aumentó el recuerdo a la semana7.
De los estudios con fármaco, los tres que describen el aprendizaje lo hicieron flojo a propósito358. Uno da el motivo: por si, con el entrenamiento habitual, el recuerdo estuviera ya en su máximo5.
Comparación
Tres experimentos con inhibidor que no se distinguen solo por el momento
| Aspecto | Ratas [5] | Ratones [8] | Ratones [7] |
|---|---|---|---|
| Cuándo se dio | Una hora después de aprender | Una hora antes de aprender | Casi un día después de aprender |
| Qué inhibidor | El mismo que en [7] | Otro distinto | El mismo que en [5] |
| Dónde se puso | En la amígdala | Inyectado en el cuerpo | Inyectado en el cuerpo |
| Qué aprendían | Miedo a un tono | Miedo a una cámara | Miedo a una cámara |
| Recuerdo frente a animales sin fármaco | Mayor al día siguiente | Mayor al día siguiente | Sin diferencia al día siguiente ni a la semana |
Lo que falta por medir: hembras, otros momentos y qué hacen las etiquetas
Los tres estudios leídos enteros usaron fármacos y solo machos578. Ninguno de ellos retiró una enzima.
Los inhibidores actúan también sobre proteínas que no son histonas. Como se inyectan en el cuerpo, no se sabe en qué región del cerebro producen el efecto7.
En ratones, las etiquetas se midieron en una sola zona del hipocampo y una hora después de entrenar. A veces las etiquetas cambiaron sin que cambiara la actividad del gen correspondiente8. Incluso sin descarga, el fármaco cambió la actividad de miles de genes, al alza o a la baja. Los autores proponen que el fármaco añade etiquetas por todo el ADN y que el aprendizaje las concentra en ciertos genes8.
En los estudios leídos, ninguno aplica el mismo fármaco en varios momentos a la misma especie y tarea. En los leídos enteros, el plazo más largo medido es una semana7; otros dos hablan de memoria duradera sin dar plazo34.
Los estudios
Qué hizo y qué vio cada estudio
| N.º | Estudio | Animales | Qué hicieron | Qué vieron | Leído |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Alarcón y otros, 2004 Neuron | Animalesratón modificado, con una sola copia útil de un gen; hipocampo | Qué hicieronMidieron etiquetas, memoria de miedo y potenciación a largo plazo; probaron un inhibidor de desacetilasas. | Qué vieronMenos etiquetas; memoria a largo plazo y potenciación alteradas. Con inhibidor, el defecto de potenciación y de memoria de miedo se revirtió. Ratones normales tratados: no consta. | resumen |
| 2 | Guan y otros, 2009 Nature | Animalesratón; neuronas | Qué hicieronAumentaron HDAC2 en neuronas, usaron ratones deficientes en HDAC2 y dieron inhibidores de forma prolongada. | Qué vieronCon HDAC2 de más: menos conexiones y peor memoria, atenuadas con inhibidor prolongado. Deficientes en HDAC2: más conexiones y memoria facilitada; el inhibidor no añadió más. | resumen |
| 3 | Stefanko y otros, 2009 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | Animalesanimal de laboratorio; el resumen no nombra la especie | Qué hicieronDieron un inhibidor de desacetilasas y probaron el reconocimiento de un objeto nuevo. | Qué vieronUna sesión que normalmente no deja memoria a largo plazo sí la dejó, y duró más allá de cuando la normal falla. | resumen |
| 4 | McQuown y otros, 2011 The Journal of Neuroscience | Animalesratón; hipocampo dorsal | Qué hicieronBorraron HDAC3 en una zona del hipocampo o pusieron allí un inhibidor selectivo. | Qué vieronMás etiquetas en histonas y más memoria a largo plazo, persistente. Dos genes más activos sin la enzima; al silenciar uno, el aumento de memoria desapareció. | resumen |
| 5 | Monsey y otros, 2011 PLoS ONE | Animalesrata macho adulta, amígdala; rodajas de ratas jóvenes | Qué hicieronPusieron inhibidor o líquido sin fármaco en la amígdala 1 h tras tono y descarga; probaron rodajas. | Qué vieronA 24 h, más inmovilidad que con líquido sin fármaco (p<0,002; unas 12 ratas); a 1 h, sin diferencia (unas 8 ratas). Potenciación en rodajas: 121 % frente a 100 % en una vía; 126 % frente a 109 % en otra. | completo |
| 6 | Kwapis y otros, 2017 Neuropsychopharmacology | Animalesanimal de laboratorio; el resumen no nombra la especie; hipocampo y amígdala | Qué hicieronIntrodujeron con un virus una HDAC3 sin actividad en hipocampo o amígdala. | Qué vieronEn hipocampo y en una parte de la amígdala, más miedo al lugar y no al tono. En la otra parte, más miedo al tono. | resumen |
| 7 | Narkaj y otros, 2018 eNeuro | Animalesratón macho adulto; hipocampo y corteza | Qué hicieronInyectaron inhibidor de desacetilasas o líquido sin fármaco 23 h tras una descarga suave en una cámara. | Qué vieronSin diferencia con líquido sin fármaco a 24 h ni a 7 días (unos 23 ratones). En otros ratones, 1 h tras inyectar, más etiquetas en una variante de histona del hipocampo (p=0,002). | completo |
| 8 | Burns y otros, 2022 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | Animalesratón macho de 12 semanas; hipocampo y otra región del cerebro | Qué hicieronInyectaron inhibidor o líquido sin fármaco 1 h antes de una descarga suave o de visitar la cámara. | Qué vieronA 24 h, más inmovilidad con inhibidor y descarga que con líquido sin fármaco y descarga (P=0,03; 61 ratones, 4 grupos). Potenciación mayor solo con ambos. Actividad enzimática: ~50 % menos. | completo |
«Completo»: se leyó el artículo entero, publicado en abierto. «Resumen»: el artículo es de pago y solo se leyó su resumen, así que aquí solo consta su resultado principal.
Términos
Referencias
- Alarcón JM, Malleret G, Touzani K, Vronskaya S, Ishii S, Kandel ER, et al. Chromatin Acetylation, Memory, and LTP Are Impaired in CBP+/− Mice. Neuron. 2004-06-01. doi:10.1016/j.neuron.2004.05.021 PMID: 15207239
- Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, et al. HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity. Nature. 2009-05-01. doi:10.1038/nature07925 PMID: 19424149
- Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009-05-26. doi:10.1073/pnas.0903964106 PMID: 19470462
- McQuown SC, Barrett RM, Matheos DP, Post RJ, Rogge GA, Alenghat T, et al. HDAC3 is a critical negative regulator of long-term memory formation. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2011-01-01. doi:10.1523/jneurosci.5052-10.2011 PMID: 21228185
- Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE. Epigenetic alterations are critical for fear memory consolidation and synaptic plasticity in the lateral amygdala. PloS one. 2011-05-20. doi:10.1371/journal.pone.0019958 PMID: 21625500
- Kwapis JL, Alaghband Y, López AJ, White AO, Campbell RR, Dang RT, et al. Context and Auditory Fear are Differentially Regulated by HDAC3 Activity in the Lateral and Basal Subnuclei of the Amygdala. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2016-12-07. doi:10.1038/npp.2016.274 PMID: 27924874
- Narkaj K, Stefanelli G, Wahdan M, Azam AB, Ramzan F, Steininger CFD Jr, et al. Blocking H2A.Z Incorporation via Tip60 Inhibition Promotes Systems Consolidation of Fear Memory in Mice. eNeuro. 2018-09-01. doi:10.1523/eneuro.0378-18.2018 PMID: 30417078
- Burns AM, Farinelli-Scharly M, Hugues-Ascery S, Sanchez-Mut JV, Santoni G, Gräff J. The HDAC inhibitor CI-994 acts as a molecular memory aid by facilitating synaptic and intracellular communication after learning. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2022-05-25. doi:10.1073/pnas.2116797119 PMID: 35613054