En ratas, frenar las enzimas que marcan el ADN debilita un miedo aprendido; la causa, abierta
En ratas, frenar las enzimas que ponen una marca química en el ADN perjudica recuerdos de miedo y, según un estudio, de recompensa. Son indicios de pocos equipos y con pocos animales. No está probado que el fallo se deba a esa marca ni que ella guarde el recuerdo.
Una rata oye un tono y recibe una descarga. Al día siguiente oye el tono y se queda inmóvil: lo recuerda. Otra rata pasa por lo mismo, pero una hora después recibe en el cerebro una sustancia. Esa sustancia está pensada para frenar la maquinaria que pega una marca química al ADN. Al día siguiente, esta rata se inmoviliza menos.
La marca es un grupo químico pequeño que se pega a ciertas letras del ADN. Ponerla se llama metilación. La pregunta es si una neurona necesita esa marca para guardar un recuerdo. Todavía no se sabe. En ratas y ratones hay indicios de que frenar esa maquinaria perjudica el recuerdo. No está probado que la causa sea la marca, ni que el recuerdo esté guardado en ella.
Sirve pensar en un recetario con clips. Después de aprender, aparecen clips en unas páginas y desaparecen de otras. Y si a quien cocina se le quita la caja de clips, al día siguiente el plato sale peor. No se sabe si fue por los clips o por algo más que se quitó con ellos.
Ficha de la revisión
- Pregunta
- ¿Hace falta marcar químicamente el ADN de una neurona para guardar un recuerdo?
- Qué se ha leído
- 9 estudios: 3 completos y 6 por su resumen
- Organismos
- ratas y ratones de laboratorio (hipocampo, amígdala y otras regiones del cerebro) y neuronas de ratón en cultivo
- Periodo
- del año 2007 al año 2020
- Cómo se eligieron
- Búsqueda en Europe PMC por título y resumen; estudios con datos propios, sin revisiones. De doce encontrados, tres se descartaron por no tratar la pregunta.
- Tipo
- Revisión narrativa. No es sistemática: no agota lo publicado ni combina resultados.
Lo que se puede afirmar hoy
- Indicios
En ratas y ratones, actuar contra la metilación del ADN o contra sus enzimas perjudica la memoria; en el estudio leído completo, al día siguiente.
Cuatro estudios coinciden, pero tres comparten laboratorio y se leyeron por su resumen, en uno no consta cómo se alteró la metilación y el completo reconoce que su inhibidor toca otra marca. Estudios 1, 2, 3, 4
- Indicios
En rata y ratón, aprender una tarea va acompañado de cambios de metilación en muchos genes, con marcas que se ponen y que se quitan.
Lo observan varios equipos, pero dos de esos estudios comparten laboratorio y solo uno se leyó completo: midió tres o cuatro ratas por grupo, en tejido entero. Estudios 1, 4, 7, 8
- Indicios
En ratones, añadir una enzima que metila solo a las neuronas activadas al aprender refuerza el recuerdo de miedo a un lugar.
Es un solo estudio, en una tarea y una zona del hipocampo, con cuatro ratones en el control al azar; muestra que añadir la enzima refuerza, no que haga falta. Estudios 9
- Abierto
- Abierto
- Indicios
En ratones, quitar una enzima que retira la marca altera la extinción de un recuerdo.
Un solo estudio, leído por su resumen, y sobre extinguir un recuerdo, no sobre formarlo. Estudios 6
Sólido: lo miden al menos tres equipos independientes, con al menos dos estudios leídos completos, y ningún estudio leído lo contradice. Indicios: lo sostienen uno o dos equipos, o se vio en un solo organismo, tarea o lugar, o los autores reconocen un reparo de método. Abierto: los estudios leídos no coinciden, o ninguno lo ha puesto a prueba.
En un estudio con ratas, un fármaco redujo la inmovilidad al día siguiente
Ese experimento se hizo en la amígdala, una región del cerebro que interviene en el miedo. Las ratas recibieron allí un inhibidor: una sustancia que frena a una enzima, la proteína que hace una reacción química. Está diseñado para frenar la enzima que pone la marca, pero la metilación no se midió3.
Dos horas después del entrenamiento, las ratas tratadas se inmovilizaban igual que las demás. Un día después, menos3. Una semana más tarde, entrenadas otra vez y sin fármaco, recordaron como las otras3.
Otros tres trabajos apuntan en la misma dirección. En ratas que aprendían a temer un lugar, inhibir esas enzimas bloqueó la formación del recuerdo1. En ratas que asociaban una señal con una recompensa, la metilación hizo falta en otra región del cerebro4.
El tercero usó genética. Unos ratones carecían de dos de esas enzimas en neuronas de la parte anterior del cerebro. Tenían menos metilación y fallaban en aprendizaje y memoria2. Los ratones a los que faltaba una sola de las dos no mostraron ese fallo2.
En rata y ratón, tras aprender cambia la marca de muchos genes, en ambos sentidos
Otros estudios no tocan nada: miden la marca cuando un animal aprende. No pueden decir si hace falta. El más detallado comparó tres grupos de ratas. Unas aprendieron a temer una cámara donde recibieron descargas. Otras solo visitaron la cámara. A las terceras no se les hizo nada. Se analizó una zona del hipocampo, región del cerebro que participa en la memoria de lugares8.
Un día después, las ratas que aprendieron el miedo tenían la marca cambiada en unos dos mil genes. Las que solo visitaron la cámara, en tres8. La actividad de los genes, en cambio, cambió de forma parecida en los dos grupos8.
Los cambios van en los dos sentidos. En ratas con miedo a un lugar se midieron dos genes1. Uno, ligado a las conexiones entre neuronas, perdió marcas y se activó. El otro, que frena la memoria, las ganó y quedó silenciado1.
En ratones que aprendían sobre un lugar se midieron esta marca y otras. Los cambios duraderos aparecieron casi solo en las neuronas7. También hubo cambios en otras células del cerebro7.
En un estudio con ratones, añadir la enzima a las neuronas del recuerdo lo reforzó
La prueba contraria a frenar la enzima es añadirla. Un equipo lo hizo en ratones, en una zona del hipocampo9.
Con un virus, consiguieron que una de las enzimas que ponen la marca se fabricara solo en las neuronas activadas por el entrenamiento. Al día siguiente, esos ratones se inmovilizaban más que los de control en la cámara del entrenamiento. En una cámara distinta, igual que ellos9.
Cuando la enzima se fabricó en un grupo de neuronas igual de pequeño pero elegido al azar, la memoria no mejoró9.
Al recordar, se activaba el mismo número de neuronas en los dos grupos. Con la enzima añadida, una parte mayor de ellas eran las mismas que se habían activado al aprender9. Los autores proponen que la marca hace más estable ese grupo de neuronas9. Qué genes marca la enzima se midió en neuronas cultivadas, no en esos ratones9.
Los estudios coinciden en el efecto y discrepan en a qué atribuirlo
Los cuatro trabajos que actúan contra la marca o sus enzimas coinciden1234. Tres comparten laboratorio y se leyeron solo por su resumen124. Donde consta el número de animales, es pequeño89. Hubo tres o cuatro ratas por grupo al medir la marca, y las que solo visitaron la cámara pudieron habituarse8.
El desacuerdo está en la causa. En el estudio de la amígdala, el inhibidor también redujo otra marca química, la de las proteínas que empaquetan el ADN3. Un segundo fármaco, que sube esa otra marca, evitó el fallo de memoria3. Los autores lo toman como señal de que las dos marcas actúan juntas3. Reconocen además que no se sabe cómo actúa el inhibidor en neuronas, células que no se dividen3.
Otro reparo viene de una manipulación distinta, con las enzimas que quitan la marca. Quitarla se llama desmetilación. En roedores, fabricar de más una de esas enzimas en el hipocampo empeoró el miedo a un lugar5. Una versión incapaz de hacer su reacción química lo empeoró igual5. Eso sugiere que parte del efecto de esa enzima no pasa por su reacción química.
Para los autores del estudio de los tres grupos, los cambios de un día después no almacenan el recuerdo8. Harían que la neurona responda de otra manera la próxima vez que el animal viva algo8. Hacer más estable el grupo de neuronas es otra propuesta9. Y añadir la enzima muestra que refuerza el recuerdo, no que haga falta9.
Comparación
Cuatro maneras de preguntar y lo que cada una deja sin probar
| Aspecto | Qué se vio | Qué no prueba |
|---|---|---|
| Frenar las enzimas con un inhibidor (ratas) | Recuerdo más débil; al día siguiente en el estudio leído completo | Que el fallo venga de la marca del ADN: no se midió y el inhibidor redujo también otra marca |
| Quitar las enzimas por genética (ratones) | Fallos de aprendizaje y memoria solo si faltan las dos; en esos ratones, menos metilación | Que el fallo se deba a la menor metilación: ese vínculo es propuesta de los autores |
| Añadir una enzima a las neuronas del recuerdo | Recuerdo más fuerte al día siguiente | Que la marca haga falta, ni qué genes quedaron marcados en esos animales: se midió en cultivo |
| Solo medir la marca (ratas y ratones) | Cambia en muchos genes tras aprender | Que la marca haga falta: nada se bloqueó |
En los estudios leídos, nadie toca la marca de un gen concreto
Ningún estudio leído cambia la marca de un gen concreto para ver si el recuerdo falla. El de los tres grupos de ratas no comprobó qué consecuencias tienen los cambios que encontró8. El de los ratones dejó para más adelante cómo cambia la marca la actividad de los genes9.
Tampoco está claro en qué células ocurre. El estudio de los tres grupos analizó tejido entero, con neuronas y otras células mezcladas8. Que las células no neuronales tengan un papel es una propuesta7.
La extinción, aprender que el aviso ya no vale, es un caso aparte. Ratones sin una enzima que quita la marca tenían la extinción alterada6. Es un dato sobre extinguir, no sobre guardar el recuerdo original.
Los tres estudios leídos completos usaron solo machos389. La marca en animales se midió solo hasta el día siguiente8. Casi todas las tareas fueron de miedo.
Los estudios
Qué hizo y qué vio cada estudio
| N.º | Estudio | Animales | Qué hicieron | Qué vieron | Leído |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Miller y Sweatt, 2007 Neuron | Animalesrata adulta, hipocampo | Qué hicieronMiedo a un lugar; midieron la marca en dos genes e inhibieron las enzimas que metilan. | Qué vieronEl inhibidor bloqueó la formación del recuerdo. Un gen que frena la memoria ganó metilación y se apagó; otro la perdió y se activó. | resumen |
| 2 | Feng y otros, 2010 Nature Neuroscience | Animalesratón, neuronas excitadoras del cerebro anterior | Qué hicieronQuitaron por genética una, otra o las dos enzimas que metilan, frente a ratones normales. | Qué vieronSolo sin las dos: fallos de aprendizaje y memoria. En ellos, menos metilación y neuronas del hipocampo más pequeñas, sin pérdida de neuronas. | resumen |
| 3 | Monsey y otros, 2011 PLoS ONE | Animalesrata macho adulta, amígdala | Qué hicieronMiedo a un tono; inhibidor (1 µg por lado) una hora después del entrenamiento. | Qué vieronMenos inmovilidad a las 24 h que con vehículo (p<0,001); igual a las 2 h. Reentrenadas a la semana sin fármaco, sin diferencia. No se midió la metilación. | completo |
| 4 | Day y otros, 2013 Nature Neuroscience | Animalesrata, región del cerebro ligada a la recompensa | Qué hicieronAsociación entre una señal y una recompensa; midieron la marca y alteraron la metilación. | Qué vieronLa metilación hizo falta para formar la asociación. La actividad de varios genes subió con cambios de marca propios de cada gen. | resumen |
| 5 | Kaas y otros, 2013 Neuron | Animalesroedor, hipocampo | Qué hicieronCon un virus, fabricaron de más una enzima que quita la marca, o su versión inactiva. | Qué vieronLas dos versiones, activa e inactiva, empeoraron el miedo a un lugar y subieron la actividad de varios genes. | resumen |
| 6 | Rudenko y otros, 2013 Neuron | Animalesratón, hipocampo | Qué hicieronRatones sin una enzima que quita la marca; extinción de un recuerdo. | Qué vieronExtinción alterada, menor actividad de varios genes y un gen con metilación de más, antes y después del entrenamiento. | resumen |
| 7 | Halder y otros, 2016 Nature Neuroscience | Animalesratón, dos regiones del cerebro, neuronas y otras células | Qué hicieronAprendizaje sobre un lugar; midieron marcas en tres momentos, sin tocarlas. | Qué vieronCambios duraderos casi solo en neuronas; también cambios de metilación ligados al aprendizaje en células no neuronales. | resumen |
| 8 | Duke y otros, 2017 Learning & Memory | Animalesrata macho adulta, zona del hipocampo, tejido entero | Qué hicieronMiedo a un lugar frente a solo visitarlo o no hacer nada; midieron la marca. | Qué vieronA las 24 h, 2097 genes con metilación distinta tras aprender y 3 tras solo visitar (3–4 ratas por grupo). No tocaron la marca. | completo |
| 9 | Gulmez Karaca y otros, 2020 Nature Communications | Animalesratón macho, zona del hipocampo; neuronas en cultivo | Qué hicieronCon un virus, añadieron una enzima que metila solo a las neuronas activadas al aprender. | Qué vieronMás inmovilidad a las 24 h que el control en la cámara de entrenamiento. En neuronas al azar (5,7 % de la zona, n = 4), sin mejora. | completo |
«Completo»: se leyó el artículo entero, publicado en abierto. «Resumen»: el artículo es de pago y solo se leyó su resumen, así que aquí solo consta su resultado principal.
Términos
Referencias
- Miller CA, Sweatt JD. Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron. 2007-03-01. doi:10.1016/j.neuron.2007.02.022 PMID: 17359920
- Feng J, Zhou Y, Campbell SL, Le T, Li E, Sweatt JD, et al. Dnmt1 and Dnmt3a maintain DNA methylation and regulate synaptic function in adult forebrain neurons. Nature neuroscience. 2010-03-14. doi:10.1038/nn.2514 PMID: 20228804
- Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE. Epigenetic alterations are critical for fear memory consolidation and synaptic plasticity in the lateral amygdala. PloS one. 2011-05-20. doi:10.1371/journal.pone.0019958 PMID: 21625500
- Day JJ, Childs D, Guzman-Karlsson MC, Kibe M, Moulden J, Song E, et al. DNA methylation regulates associative reward learning. Nature neuroscience. 2013-08-25. doi:10.1038/nn.3504 PMID: 23974711
- Kaas GA, Zhong C, Eason DE, Ross DL, Vachhani RV, Ming GL, et al. TET1 controls CNS 5-methylcytosine hydroxylation, active DNA demethylation, gene transcription, and memory formation. Neuron. 2013-09-01. doi:10.1016/j.neuron.2013.08.032 PMID: 24050399
- Rudenko A, Dawlaty MM, Seo J, Cheng AW, Meng J, Le T, et al. Tet1 is critical for neuronal activity-regulated gene expression and memory extinction. Neuron. 2013-09-01. doi:10.1016/j.neuron.2013.08.003 PMID: 24050401
- Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, et al. DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory. Nature neuroscience. 2015-12-14. doi:10.1038/nn.4194 PMID: 26656643
- Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD. Experience-dependent epigenomic reorganization in the hippocampus. Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y.). 2017-06-15. doi:10.1101/lm.045112.117 PMID: 28620075
- Gulmez Karaca K, Kupke J, Brito DVC, Zeuch B, Thome C, Weichenhan D, et al. Neuronal ensemble-specific DNA methylation strengthens engram stability. Nature communications. 2020-01-31. doi:10.1038/s41467-020-14498-4 PMID: 32005851