En ratas y ratones, bloquear el transportador de lactato de la neurona estropea la memoria
En ratas y ratones, la memoria falla cuando se bloquea el transportador de lactato de la neurona; lo ven tres laboratorios en cuatro tareas. Que lo que debe cruzarlo sea lactato, y para qué sirve, sigue sin resolverse.
Una rata aprende que en un compartimento recibe una descarga. Al día siguiente tarda en volver a entrar: ha guardado el recuerdo. Junto a las neuronas, que transmiten las señales, trabaja otra célula del cerebro, el astrocito. El astrocito guarda una reserva de azúcar, el glucógeno, y de ella saca una molécula pequeña, el lactato.
En los experimentos se frena esa reserva o se bloquea la proteína por la que el lactato entra en la neurona. En los dos casos, ratas y ratones fallan en las pruebas de memoria. Con la reserva frenada, inyectar lactato devolvió el recuerdo, entero o en parte. Con la entrada bloqueada, no. Queda sin resolver si lo que debe entrar es lactato u otro combustible, y para qué sirve.
Se parece a una cocina con una puerta de servicio. Si falla el almacén, traer cierto género de fuera lo arregla, del todo o en parte. Si se tapia la puerta, no. La cocina puede tener otras puertas.
Ficha de la revisión
- Pregunta
- ¿Necesita la neurona el lactato del astrocito para fijar un recuerdo?
- Qué se ha leído
- 10 estudios: 6 completos y 4 por su resumen
- Organismos
- ratas y ratones de laboratorio, sobre todo su hipocampo; además, cortes de cerebro y células en cultivo
- Periodo
- del año 2011 al año 2024
- Cómo se eligieron
- Búsqueda en Europe PMC por título y resumen; estudios con datos propios, sin revisiones.
- Tipo
- Revisión narrativa. No es sistemática: no agota lo publicado ni combina resultados.
Lo que se puede afirmar hoy
- Sólido
En ratas y ratones, reducir o bloquear el transportador por el que el lactato entra en la neurona empeora la memoria, y añadir lactato, piruvato o glucosa no lo arregla.
Lo ven tres laboratorios distintos en cuatro tareas, con dos estudios leídos completos, y ningún estudio leído lo contradice. La falta de rescate con lactato consta en un solo estudio completo, con seis ratas, y en dos leídos por su resumen. Estudios 1, 2, 5, 6, 8
- Indicios
En ratas y ratones, frenar el uso del glucógeno del astrocito empeora la memoria; el lactato inyectado a la vez la recuperó en dos estudios, en uno de ellos solo en parte.
No son tres equipos independientes: dos de los estudios salen del mismo laboratorio y comparten un firmante con un tercero. Los tres ensayos completos usan un solo fármaco, que también frena la fabricación de glucógeno. Estudios 1, 2, 6, 7
- Indicios
El lactato añadido no arregla todo: en ratones recupera el número de contactos y no su tamaño, y en cortes solo parte del refuerzo de las sinapsis; la conducta de los ratones sí se recuperó.
Dos equipos, solo en ratón, con dos o tres animales por grupo en la microscopía y medidas distintas en cada uno; en los cortes el lactato se añadió al líquido, no se inyectó. Estudios 7, 9
- Abierto
Lo que la neurona necesita es lactato en concreto, y no otro combustible.
En ratas, el piruvato rescata la memoria, y piruvato y lactato conservan por igual la fabricación de proteínas; la glucosa rescata en el laberinto y no en la prueba de la descarga. El transportador de la neurona deja pasar también esos combustibles. Estudios 1, 2, 6
- Abierto
- Abierto
El lactato hace falta para fijar el recuerdo a largo plazo y no para la memoria inmediata ni para recordar lo ya aprendido.
Un estudio con ratas limita al largo plazo el efecto de frenar el glucógeno, otro lo ve dentro de una misma sesión, y en ratones cambia según el transportador y el plazo; el fármaco del estudio de la plataforma no es específico del lactato. Estudios 1, 2, 4, 8
Sólido: lo miden al menos tres equipos independientes, con al menos dos estudios leídos completos, y ningún estudio leído lo contradice. Indicios: lo sostienen uno o dos equipos, o se vio en un solo organismo, tarea o lugar, o los autores reconocen un reparo de método. Abierto: los estudios leídos no coinciden, o ninguno lo ha puesto a prueba.
En ratas y ratones, frenar la reserva del astrocito estropea el recuerdo; en dos estudios, el lactato lo recuperó
Las pruebas se centran en el hipocampo, una región del cerebro de la que dependen estas tareas. En el de la rata, el lactato que rodea a las células sube después de aprender1. Allí el glucógeno aparece en los astrocitos y no en las neuronas2.
Tres estudios inyectaron en el hipocampo un mismo fármaco que frena el uso del glucógeno. Las ratas olvidaron al día siguiente el compartimento de la descarga6. Otras alternaron peor entre los brazos de un laberinto, una prueba de la memoria usada dentro de una sesión2. Los ratones dejaron de distinguir, al día siguiente, un objeto nuevo de uno ya visto7.
En dos de los tres, el lactato inyectado con el fármaco devolvió la memoria. Lo hizo del todo en los ratones7 y en parte en las ratas del laberinto2. En el tercero, el rescate se probó con otros combustibles6.
Otro trabajo quitó a los astrocitos de ratón una proteína que detecta una señal de su entorno9. Sin ella liberaron menos lactato en cortes de hipocampo, y los ratones no distinguieron el objeto nuevo9. El lactato no se ensayó en esa prueba, y el cambio altera el metabolismo del cerebro en conjunto9.
Con el transportador neuronal bloqueado, el lactato no devolvió la memoria
El lactato no cruza solo la membrana de una célula. Necesita un transportador, una proteína que lo deja pasar. El astrocito tiene los suyos para sacarlo y la neurona, otro para meterlo.
En ratas, reducir el transportador de la neurona produjo pérdida de memoria, y ni el lactato ni la glucosa la corrigieron1. En el laberinto, un fármaco que bloquea ese transportador bajó la alternancia al nivel del azar, sin que lactato ni glucosa la mejoraran2. En la prueba de la descarga, las ratas fallaron a los dos días y a la semana6. Tampoco las rescató el piruvato, un combustible parecido6.
Los ratones con menos transportador neuronal en el hipocampo aprendieron peor tareas espaciales, y el lactato no lo arregló8. En ratas, el fármaco del laberinto alteró el reconocimiento de objetos, en el hipocampo y en otra región5.
Con los transportadores del astrocito reducidos, la memoria también se pierde, pero se corrige: en ratas, con lactato1 o piruvato6. En ratones, el lactato rescató el aprendizaje espacial8.
Comparación
Dos bloqueos y lo que los arregla, en ratas
| Aspecto | Reserva o salida del astrocito frenadas | Entrada de la neurona bloqueada |
|---|---|---|
| Memoria | Falla | Falla |
| Añadir lactato | Reserva frenada: la recupera en parte [2]. Salida reducida: la recupera [1] | No la recupera [1][2] |
| Añadir piruvato | La recupera, con la reserva frenada y con la salida reducida [6] | No la recupera [6] |
| Añadir glucosa | Reserva frenada: no en la descarga [6], sí en el laberinto [2]. Salida reducida: no [1] | No la recupera [1][2] |
Que sea lactato en concreto no está resuelto: en ratas, el piruvato y otro combustible rescataron la memoria
En la prueba de la descarga, las ratas con el glucógeno frenado recobraron el recuerdo entero con piruvato o con otro combustible6. La glucosa no las rescató6. En otro trabajo tampoco corrigió la reducción de los transportadores del astrocito1.
En el laberinto, la glucosa sí devolvió la alternancia a las ratas con el glucógeno frenado2.
En ratones, un fármaco que reduce la conversión de glucosa en lactato retrasó el aprendizaje de una plataforma bajo el agua4. Dado solo antes de la prueba de recuerdo, no cambió el resultado4. No es específico del lactato ni distingue entre astrocitos y neuronas4.
Para qué sirve el lactato: dos propuestas, combustible o señal, cada una con pocos estudios
La primera propuesta es el combustible. En ratas, el entrenamiento aumentó la fabricación de proteínas en neuronas del hipocampo6. El fármaco contra el glucógeno anuló ese aumento, y lactato o piruvato lo conservaron6. Los autores proponen que el lactato da energía para fabricar esas proteínas.
La segunda es la señal. En neuronas de ratón cultivadas, el lactato activó genes ligados a los cambios en las sinapsis, los contactos entre neuronas3. Ese trabajo no incluyó pruebas de memoria3.
Otro equipo usó ratones con una proteína borrada en los astrocitos, que fallan con el objeto nuevo10. El lactato inyectado tras el entrenamiento les devolvió la memoria, y también un compuesto que activa una proteína que reconoce el lactato10. El rescate desapareció al frenar con un fármaco la fabricación de otra molécula10. Los autores proponen que el lactato actúa aquí como señal a través de esa proteína, sin saber en qué célula está.
Coinciden en el bloqueo; difieren en el plazo, en el papel del astrocito y en lo que arregla el lactato
Cinco estudios de tres laboratorios ven fallar la memoria al bloquear el transportador de la neurona, en ratas y ratones y con cuatro tareas12568. Ese transportador deja pasar también otros combustibles6. En ratones, reducirlo recortó el nacimiento de neuronas en el hipocampo8.
En ratas, frenar el glucógeno dañó la memoria a largo plazo y no la de corto1. En otra tarea dañó la usada dentro de una sesión2.
En ratones, el transportador del astrocito hizo falta al día siguiente; a la semana, solo el de la neurona8. En ratas, reducir los del astrocito dañó la memoria a largo plazo, sin plazo precisado16.
En ratones, el lactato devolvió el número de contactos nuevos entre neuronas, no su tamaño, aunque la conducta se recuperó7. En cortes de hipocampo de ratón recuperó solo parte del refuerzo de las sinapsis9.
Sin bloqueo, el lactato añadido mejoró la alternancia de las ratas solo en algunas de las cantidades probadas2 y no cambió el recuerdo de la descarga6. Los autores del segundo lo atribuyen a la tarea y al momento de la prueba6.
Los ensayos sobre el glucógeno usan un mismo fármaco267. Frena también la fabricación de glucógeno7. Hay seis ratas en el ensayo del lactato con el transportador bloqueado2 y dos o tres ratones por grupo al microscopio7. Los estudios que declaran el sexo usaron solo machos26710.
Lo que falta por medir, según los propios estudios leídos
Los diez estudios leídos usan ratas y ratones de laboratorio. Ninguno midió el paso de lactato a la neurona.
Sigue abierto en qué célula se produce el lactato durante el aprendizaje, según los autores del trabajo de la plataforma4.
El equipo de la señal desconoce cómo la proteína que reconoce el lactato conduce a fabricar la otra molécula10.
Los estudios
Qué hizo y qué vio cada estudio
| N.º | Estudio | Animales | Qué hicieron | Qué vieron | Leído |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Suzuki y otros, 2011 Cell | Animalesrata, hipocampo | Qué hicieronFrenaron el glucógeno o redujeron transportadores de astrocito o neurona; añadieron lactato o glucosa. | Qué vieronFrenar el glucógeno: pérdida de memoria a largo plazo, no a corto. Reducir transportadores del astrocito: pérdida que corrige el lactato, no la glucosa. Reducir el neuronal: nada la corrige. | resumen |
| 2 | Newman y otros, 2011 PLoS ONE | Animalesrata macho, hipocampo | Qué hicieronLaberinto; fármaco contra el glucógeno o bloqueador del transportador neuronal, con lactato o glucosa. | Qué vieronAlternancia: suero 71 %; fármaco 41,6 %; fármaco con glucosa 62,6 %; fármaco con lactato 56,2 % (12 ratas). Bloqueador: de 65,2 % a 39,8 %, sin rescate (6 ratas). | completo |
| 3 | Yang y otros, 2014 PNAS | Animalesratón, neuronas en cultivo y corteza cerebral | Qué hicieronAplicaron lactato a neuronas y midieron la activación de genes ligados a cambios en las sinapsis. | Qué vieronEl lactato activó esos genes en cultivo y en la corteza del animal vivo. Sin prueba de memoria. | resumen |
| 4 | Harris y otros, 2019 eNeuro | Animalesratón, cerebro (fármaco inyectado en el abdomen) | Qué hicieronLaberinto acuático; fármaco que reduce la conversión de glucosa en lactato, antes de aprender o de recordar. | Qué vieronAntes de cada sesión: más tiempo y más trayecto hasta la plataforma que con suero (p < 0,01). Solo antes de la prueba de recuerdo: sin diferencia (p = 0,31). | completo |
| 5 | Korol y otros, 2019 Behavioral Neuroscience | Animalesrata, hipocampo y otra región del cerebro | Qué hicieronReconocimiento de objetos cambiados de sitio o sustituidos; bloqueador del transportador neuronal en cada región. | Qué vieronEn el hipocampo, el bloqueador alteró la tarea de cambio de sitio; en la otra región, la de sustitución. | resumen |
| 6 | Descalzi y otros, 2019 Communications Biology | Animalesrata macho, hipocampo | Qué hicieronEvitación de una descarga; fármaco contra el glucógeno o transportadores reducidos, con lactato, piruvato o glucosa. | Qué vieronGlucógeno frenado: piruvato rescató la memoria (p = 0,001), glucosa no (p = 0,768); lactato no ensayado en memoria. Transportador neuronal reducido: piruvato no rescató (p = 0,916). | completo |
| 7 | Vezzoli y otros, 2020 Cerebral Cortex | Animalesratón macho, hipocampo; cortes de rata | Qué hicieronObjeto nuevo al día siguiente; fármaco contra el glucógeno, con o sin lactato; microscopía electrónica. | Qué vieronContactos tras aprender: +15 % frente a ratones sin entrenar; el fármaco lo impide, el lactato lo recupera. Volumen (+44 %): no se recupera. 2 o 3 ratones por grupo. | completo |
| 8 | Netzahualcoyotzi y Pellerin, 2020 Progress in Neurobiology | Animalesratón, hipocampo | Qué hicieronRedujeron el transportador de la neurona o el del astrocito; tareas espaciales; infusión de lactato. | Qué vieronAmbos, necesarios para aprender y recordar a 24 h; a 7 días, solo el neuronal. Lactato: rescata con el del astrocito reducido, no con el neuronal. Menos neuronal: menos neuronas nuevas. | resumen |
| 9 | Theparambil y otros, 2024 Nature | Animalesratón y rata joven, hipocampo (cortes y animal vivo) | Qué hicieronBorraron en astrocitos la proteína que detecta una molécula de aviso; midieron lactato, sinapsis y memoria. | Qué vieronLactato liberado en cortes: −41 %. Sin refuerzo de sinapsis; lactato 5 mM en el líquido lo rescata en parte. Exploran igual objeto nuevo y conocido; lactato no ensayado en memoria. | completo |
| 10 | Fernández-Moncada y otros, 2024 Nature Communications | Animalesratón macho, hipocampo; astrocitos en cultivo | Qué hicieronRatones con astrocitos alterados; lactato inyectado tras entrenar; objeto nuevo al día siguiente. | Qué vieronLactato 1 g/kg recupera la memoria; un activador de una proteína que reconoce el lactato, también. Un fármaco que frena la fabricación de otra molécula anula ambos rescates. | completo |
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Términos
Referencias
- Suzuki A, Stern SA, Bozdagi O, Huntley GW, Walker RH, Magistretti PJ, et al. Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation. Cell. 2011-03-01. doi:10.1016/j.cell.2011.02.018 PMID: 21376239
- Newman LA, Korol DL, Gold PE. Lactate produced by glycogenolysis in astrocytes regulates memory processing. PloS one. 2011-12-13. doi:10.1371/journal.pone.0028427 PMID: 22180782
- Yang J, Ruchti E, Petit JM, Jourdain P, Grenningloh G, Allaman I, et al. Lactate promotes plasticity gene expression by potentiating NMDA signaling in neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014-07-28. doi:10.1073/pnas.1322912111 PMID: 25071212
- Harris RA, Lone A, Lim H, Martinez F, Frame AK, Scholl TJ, et al. Aerobic Glycolysis Is Required for Spatial Memory Acquisition But Not Memory Retrieval in Mice. eNeuro. 2019-01-01. doi:10.1523/eneuro.0389-18.2019 PMID: 30809587
- Korol DL, Gardner RS, Tunur T, Gold PE. Involvement of lactate transport in two object recognition tasks that require either the hippocampus or striatum. Behavioral neuroscience. 2019-04-01. doi:10.1037/bne0000304 PMID: 30907617
- Descalzi G, Gao V, Steinman MQ, Suzuki A, Alberini CM. Lactate from astrocytes fuels learning-induced mRNA translation in excitatory and inhibitory neurons. Communications biology. 2019-07-02. doi:10.1038/s42003-019-0495-2 PMID: 31286064
- Vezzoli E, Calì C, De Roo M, Ponzoni L, Sogne E, Gagnon N, et al. Ultrastructural Evidence for a Role of Astrocytes and Glycogen-Derived Lactate in Learning-Dependent Synaptic Stabilization. Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991). 2020-04-01. doi:10.1093/cercor/bhz226 PMID: 31807747
- Netzahualcoyotzi C, Pellerin L. Neuronal and astroglial monocarboxylate transporters play key but distinct roles in hippocampus-dependent learning and memory formation. Progress in neurobiology. 2020-07-18. doi:10.1016/j.pneurobio.2020.101888 PMID: 32693190
- Theparambil SM, Kopach O, Braga A, Nizari S, Hosford PS, Sagi-Kiss V, et al. Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function. Nature. 2024-07-03. doi:10.1038/s41586-024-07611-w PMID: 38961289
- Fernández-Moncada I, Lavanco G, Fundazuri UB, Bollmohr N, Mountadem S, Dalla Tor T, et al. A lactate-dependent shift of glycolysis mediates synaptic and cognitive processes in male mice. Nature communications. 2024-08-09. doi:10.1038/s41467-024-51008-2 PMID: 39122700