El embrión se coloca, se adhiere y penetra en el endometrio, la mucosa que tapiza por dentro el útero. Así es la implantación. Solo ocurre si el endometrio está receptivo, y eso sucede en un periodo concreto del ciclo: la ventana de implantación.
La implantación es la entrada del embrión en la pared del útero. Exige que esa pared esté preparada. A esa preparación se la llama receptividad endometrial: la capacidad del endometrio de dejar que el embrión se sitúe, se adhiera, lo penetre y se implante, pero solo en un momento específico.
Hacen falta dos protagonistas. Uno es el blastocisto: el embrión en sus primeros días, una pequeña esfera de células. El otro es el endometrio, la capa interna del útero, que cambia a lo largo del ciclo menstrual.
La secuencia tiene cuatro pasos: el blastocisto se sitúa, se pega a la superficie, la atraviesa y queda implantado. Todo depende del calendario. El endometrio solo lo permite durante la ventana de implantación, un intervalo limitado del ciclo.
El encuentro ocurre en un medio líquido. El fluido uterino es una mezcla de secreciones de las glándulas del endometrio, líquido filtrado desde el plasma de la sangre y fluido procedente de las trompas. Rodea al blastocisto antes de la implantación y durante ella.
Ese líquido contiene señales. Lleva citocinas y quimiocinas, proteínas que sirven de mensajes entre células, y también proteasas, enzimas que cortan otras proteínas, junto a antiproteasas, que las frenan. Estas sustancias regulan procesos relacionados con la implantación del blastocisto.
Hay además exosomas: vesículas diminutas que las células liberan con proteínas y material genético dentro. Las proteínas de los exosomas del fluido uterino se asocian a los procesos básicos de la implantación: la adhesión entre células, la migración en una dirección, el comportamiento invasivo y la remodelación de la matriz extracelular, el andamiaje que sostiene a las células de un tejido.
El endometrio cambia también por dentro. En exosomas obtenidos del endometrio se compararon dos momentos del ciclo, contados desde el pico de la LH (la hormona luteinizante, cuyo aumento brusco desencadena la ovulación): siete días después frente a dos días después. En el segundo momento, 942 genes estaban más activos y 1.305 menos.
La energía también cuenta. El endometrio tiene receptores de insulina, y su metabolismo de la glucosa es esencial para mantener la receptividad. Si ese tejido se vuelve resistente a la insulina, los GLUT, las proteínas de la membrana que dejan entrar la glucosa en la célula, no responden bien. El equilibrio local de glucosa se altera.
Esquema · proceso
El caso humano mejor documentado es el de las mujeres con fallo de implantación repetido: aquellas en las que varios embriones transferidos en tratamientos de reproducción asistida no llegan a implantarse.
En el 25,9 % de ellas, el fracaso se debe a una ventana de implantación desplazada. El embrión llega bien. Llega en un momento en que el endometrio no está receptivo.
Para detectarlo existe el ERA (por sus siglas en inglés, matriz de receptividad endometrial), una prueba que mide la actividad de 238 genes en una muestra de endometrio. Con ese resultado se fija el día de la transferencia del embrión: la transferencia personalizada. En un ensayo clínico, las pacientes con fallo repetido que salieron no receptivas y recibieron transferencia personalizada alcanzaron tasas de embarazo e implantación comparables a las de las pacientes que ya eran receptivas desde el principio.
Otra prueba, el rsERT, lee la actividad de los genes del endometrio mediante secuenciación de ARN y la analiza con un algoritmo llamado Random Forest para situar la ventana de cada mujer. La transferencia personalizada guiada por rsERT mejoró las tasas de embarazo, implantación y nacidos vivos frente a una estrategia basada en los pinópodos, pequeñas protuberancias de la superficie del endometrio usadas como marcador.
Un segundo ejemplo procede del síndrome de ovario poliquístico (SOP). En él, varios factores metabólicos dificultan que el transportador GLUT-4 llegue a la membrana de la célula, y el metabolismo de la glucosa del endometrio se altera. Análisis de las proteínas del tejido endometrial humano sugieren que esta resistencia local a la insulina podría ser un mecanismo clave de la menor receptividad en el SOP.
Esquema · bifurcación
Que el útero acepta un embrión en cualquier momento. No es así. La receptividad está limitada a un momento específico, y ese momento puede desplazarse: es la causa del fracaso en algo más de una cuarta parte de las mujeres con fallo de implantación repetido.
Que ajustar el día de la transferencia beneficia a todas las pacientes. No. En mujeres sin fallo de implantación repetido, la transferencia personalizada guiada por ERA no mostró beneficio. En las que sí lo tienen, la evidencia de que mejore la tasa de embarazo clínico es de baja calidad. Además, la tasa de embarazo múltiple fue más alta con transferencia personalizada que con la transferencia convencional.
Que una ecografía basta para saber si el endometrio está listo. Durante décadas se ha intentado medir la receptividad con parámetros ecográficos. Un solo indicador resulta insuficiente. Las pruebas genéticas actuales, ERA y rsERT, exigen una biopsia, es decir, extraer un trozo de endometrio, y la transferencia no puede hacerse en el mismo ciclo de la prueba.
El fluido uterino ofrece otra vía. Puede aspirarse con un catéter de transferencia embrionaria, y hacerlo antes de transferir el embrión no empeora las tasas de embarazo en ciclos de fecundación in vitro. Proteínas de 28 genes relacionados con la receptividad aparecen en exosomas que se liberan a ese fluido. El embarazo logrado se asoció a niveles más altos de cuatro transcritos de ARN concretos procedentes de vesículas del fluido uterino.
Los métodos tienen límites. La aspiración recoge tan poco líquido que no permite retirar las células que flotan en él antes de congelar la muestra. El lavado uterino pierde una cantidad desconocida de líquido por las trompas, lo que impide saber cuánto se diluyen los marcadores; en él, las proteínas de la sangre, como la albúmina, ocultan a las menos abundantes. Queda por ver si estas lecturas del fluido pueden sustituir a la biopsia.
Esquema · de fuera a dentro
Endometrio
Capa interna del útero que cambia a lo largo del ciclo menstrual y define la receptividad.
Fluido uterino
Mezcla de secreciones glandulares, plasma filtrado y fluido de las trompas que rodea al blastocisto.
Exosomas
Vesículas diminutas liberadas por las células, cargadas de proteínas y material genético.
Proteínas y ARN
Marcadores de adhesión, migración, invasión y remodelación que señalan si el embrión puede implantarse.
Divulgación · En inglés
Magdalena Zernicka-Goetz, Roger Highfield
Ebury Publishing, 2021
"Embryologist Magdalena Zernicka-Goetz has spent two decades unraveling the mysteries of fetal development. By studying embryonic mouse cells, she witnessed the embryo's ability to rid itself of abnormal cells as it prepared for implantation in the womb. When Zernicka-Goetz became pregnant at 44, she received a call…
Divulgación
Joanne Stone, M.D., Keith, M.D. Eddleman y otros
Editorial Planeta Mexicana, 2012
Includes information on selecting a doctor, hospital, midwife, or other birthing options, and nutrition and exercises, accompanied by a trimester-by-trimester guide showing how the baby grows and changes.
